需求领域：生物医药大健康;生物医药
背景＆内容：甾体药物是仅次于抗生素的第二大类药物，可分为肾上腺皮质激素、雄激素、雌激素和孕激素等，已被广泛应用于治疗内分泌失调、心血管、淋巴白血病、抗肿瘤、细菌性脑炎、皮肤病、风湿病等，是临床中的“刚需药”和“救命药”。目前批准上市的甾体药物约有300 多种，销售额约500 亿美元左右。我国是生产甾体药物中间体的主要国家，产量已占世界总产量的1/3 以上，是我国医药工业体系中的重要组成部分。随着各国经济发展和居民生活水平提高，人们对甾体类药物的需求将不断增加，甾体药物中间体的市场空间广阔。如何降低甾体药物中间体的成本与生产污染，提高附加值与生产效率，成为关系着我国甾体医药产业发展的重要命题。
我国传统甾体药物中间体的合成主要采用“皂素-双烯”路线，但是由于皂素的日渐枯竭造成原料成本价格上升，同时合成的低端产品又缺乏国际竞争力，这给我国甾体药物产业带来了严重的危机。因此，开发新型甾体原料资源，研究收率高、成本低、环境污染小的绿色工艺，成为甾药研究的热点和难点。
因此，利用代谢工程等手段有目的性的改造甾醇降解微生物获得优良菌株，是改变我国甾体药物行业产业整体落后，缩短与国外研究差距，使我国甾体药物行业由传统到新型转变的一条重要途径。
需解决的主要技术难题：一、具体需求或技术痛点问题概述
湖北共同药业股份有限公司历经多年的自主研发和技术引进，率先实现了生物制药技术在甾体药物领域的规模化应用。公司已经建立了以廉价的植物甾醇作为起始原料，利用微生物发酵技术成功制备了雄烯二酮（AD）、9α-羟基雄烯二酮（9α-OH-AD）和雄二烯二酮（ADD）等多种甾体关键中间体，已经发展为中国最大的甾体药物关键中间体的生产商之一。但是，在生物转化过程中，由于专有微生物的缺陷，导致底物转化率低、发酵液中目标产物纯度低、副产物含量高、产物降解等原因，与国际先进工艺存在一定的差距。因此，如何获得高效、专一的性的优良菌种成为了公司“卡脖子”问题。因此急需有能力的相关机构或科研人员帮助公司解决这一掐脖子核心技术瓶颈，推动甾体行业技术升级。公司具体技术需要包括：
9α-OH-AD也是一种关键甾体中间体，主要用来合成氢化可的松、倍他米松、地塞米松、可的松等皮质类激素药物。目前公司也已经成功的开发出了利用廉价的植物甾醇为原料，通过微生物转化技术制备9α-OH-AD工艺，工艺水平达到国内领先，目前年产量达到300吨以上。同样，我们在工业化生产中发现，在微生物转化植物甾醇生成9α-OH-AD的过程，同时产生了AD、睾酮和9α-OH-BNA等杂质，导致9α-OH-AD在发酵液中的纯度仅为82 %左右，严重影响9α-OH-AD的质量和收率。
我们希望利用先进的代谢工程等手段来改造公司的生产菌株，比如：通过强化菌株中9α羟基化酶基因表达，使AD能够进一步转化为9α-OH-AD，减少副产物AD的积累；过表达17β-羟基甾体脱氢酶基因，使睾酮能够进一步转化为9α-OH-AD，减少副产物睾酮积累；通过敲除硫解酶基因Ltps，减少副产物9α-OH-BNA的生成。希望改造后工程菌株的发酵液中9α-OH-AD的纯度达到95 %以上， 9α-OH-AD的质量收率提高10%以上。
二、技术解决的价值意义
公司希望能够与国内外相关研究机构和高校通过产、学、研合作，能够解决目前困扰企业进一步发展的“卡脖子”的关键技术难题，建立甾体专用微生物的研究与开发平台，将先进的代谢工程等手段应用到甾体行业工业化菌株的改造和提高，这将在中国甾体行业发展中具有划时代的意义。同时，项目的顺利实施将获得多个具有自主知识产权的基因工程菌株，进一步提高企业的核心竞争力，提高公司效益，促进公司快速发展。经济价值主要体现在：
目前公司9α-OH-AD年产量达到300吨以上，产值达到1.5亿元以上，如果通过技术改进使9α-OH-AD的质量收率提高10%以上，将减少溶剂使用量约15%左右，可新增销售收入1000 万元 / 年以上，进一步扩大公司9α-OH-AD产品在市场上的占有率。