中图分类：R961

学科分类：310.47

成果类别：基础理论

成果水平：未评价

研究起止时间：2014-01～2015-12

评价形式：验收

疑难病症的早期诊断是一个国家综合科技水平的缩影,也是一个国家文明程度的体现。考虑到临床安全性,多功能成像探针类诊断剂和药物转导制剂所用的基质原料已从传统的化学品转向天然分子或其衍生物,以实现较好的生物相容性、无毒、可生物降解、生物体内（或环境中）降解中间体也无毒性的优良特性,最终实现临床使用安全。壳聚糖是理想的成像探针类诊断剂和药物转导载体替代材料,其上游原料甲壳素为可再生丰产天然资源,年生物产量达数百亿吨。海洋捕捞和水产养殖废弃的虾蟹壳就是制备壳聚糖的主要原料来源,而海南省有着得天独厚的原料来源优势。以天然无公害丰产资源为原料,制备高端生物医药成像探针类诊断剂和药物转导载体,已成为近年来国外发达国家化学、生命科学、材料科学、药理病理毒理学等综合学科深入探索和研究开发的热点重点之一。我国十二五国家科技计划在资源、生物技术、海洋等多个领域中都将此列入国家中长期科技发展重点支持的方向。 低聚窄分子量分布壳聚糖（低窄壳糖）不但具有极好的生物相容性、可降解性、水溶性,更具有优异的生物和生理性能。但是制备分子量分布窄的低聚糖这项技术属于国际难题。海南省精细化工重点实验室（海南大学）/海洋热带多糖资源利用教育部工程研究中心（筹,海南大学,以下简称“实验室/工程中心”）在这一领域有着十余年的技术研发经历。其中降解制备低窄壳糖技术、设备与产品（聚合度DP=4-20,分子量分布指数Mw/Mn=1.06-1.20）处于国际先进水平。以低窄壳糖为原料制备的磁共振成像对比剂、多功能成像探针、绿色表面活性剂及今年发现的壳聚糖源碳量子点等,除相应性能大大提升之外,得到的功能性目标产物毒副作用大大降低或不显毒性。 项目实施过程中完成了以下工作： 1)按计划合成 / 筛选出三种载体探针效果好的候选物,代号为LNCS6-DTPA、LNCS8- DTPA和LNCS11-DTPA,聚合度分别为6、8、10,分子量分布指数分别为1.06、1.10和1.16; 2)研究发现,聚合度为6的产物在小鼠体内经肝脏/肾脏排出,停留时间为6分钟;聚合度为8的产物在小鼠体内肝脏停留时间约为60分钟,后经肾脏迅速排出;聚合度为10的产物在小鼠体内肝脏停留时间约为4小时,再经肾脏迅速排出;对聚合度为20的产物探索发现,可在小鼠体内肝脏停留时间约为20余天,再经肾脏迅速排出。这些现象提示,随聚合度的不同探针在动物体内的停留时间有很大的差异,推测是壳聚糖在体内降解所控制,这也达到通过聚合度调节停留时间的效果。用药期间未发现小鼠活动异常,探针排除后处死小鼠解剖表明肝脏未发现钆离子的明显残留。由于经费所限,未做进一步的深入研究。 3)研究中发现对荧光基团的要求更为突出,常见的荧光基团因多种因素不能直接应用,如激发/发射波长不适合动物体内荧光成像、毒性较大、不适合直接在壳聚糖主链嫁接等。因此又花费了大量时间用于设计合成新型荧光基团个体和键接低窄壳糖的研究,本项目中许多论文属于对新型荧光基团的探索。 项目实施过程中产生的新颖点有： 1) 拥有低成本规模化制备低窄壳糖的技术和生产工艺,保证了使用低窄壳糖分子量的准均一性,以及以低聚壳糖作为原料后加工产物性能的均一性。 2) 以零毒性可生物降解的低窄壳糖为原料,开发临床高效安全型磁共振成像对比剂、多功能成像探针、无毒碳量子点示踪,提高临床成像诊断精确性的同时,进一步提高体内安全性。 3) 使海南丰产废弃资源变为潜在临床安全型磁共振成像对比剂、多功能成像探针、无毒碳量子点示踪、绿色医药包覆材料。 项目取得的成果有： 1) 获得了利用低聚窄分子量分布壳聚糖制备新型、高效、可生物降解多功能成像探针的技术与工艺; 2) 开发一类实用安全型好的潜在双功能（磁共振成像、体内荧光等）成像探针诊断剂; 需要强调说明的是： 实施过程中,还合成了多种新型荧光性产品,除成功完成预定各项考核指标外,在功能型光致发光材料领域也取得了长足的进展。这些进展,除反过来促进更高效的多功能成像探针外,还对生命和环境科学涉及的重要分子、离子专一性识别做了很好铺垫,可单独用于功能型光化学材料。