近日，陈铁桥教授团队在中科院一区Top期刊《Chemical Science》（IF = 9.969）发表题为“Metal-Free Highly Chemo-Selective Bisphosphorylation and Deoxyphosphorylation of Carboxylic Acid”的研究论文，海南大学2020级硕士研究生甘立广为论文第一作者，波兰卡托维兹西里西亚大学的Jacek E. Nycz教授、浙江扬帆新材料股份有限公司的韩立彪教授以及海南大学的陈铁桥教授为论文的通讯作者。

有机磷化合物广泛应用于化学、医药和材料科学等领域。含有P-C-O-P骨架的有机磷化合物是许多配体的基本结构单元，也被应用于牙科材料、防火材料以及许多生物活性分子的合成。苄基磷化合物亦是一类重要的有机磷化合物，可作为合成中间体、配体、生物活性和物质材料等功能分子。例如，其广泛应用于Horner-Wadsworth-Emmons反应中，是合成烯烃过程中的一类重要的有机中间体。这些有机磷化合物是一类高附加值的化工产品，但它们的合成方法十分有限，且高度依赖于有机卤化物的转化。因此，开发合成这些有机磷化合物的绿色高效方法是有机磷化学领域的重要研究任务之一。

羧酸类化合物广泛存在于自然界中，具有稳定，廉价易得，来源广泛，毒性低等优点，是有机合成中十分理想的合成砌块。通常，羧酸通过脱羧或脱羰过程应用于有机合成。它们也可以用作制备功能分子的酰基源或被强还原剂还原。陈铁桥教授课题组发展了一类羧酸转化的新模式-利用羧酸为烷基源：在无金属条件下实现羧酸的双磷酸化与脱氧磷酸化反应，高效率地合成了含有P-C-O-P骨架的双磷化合物和苄基磷化合物，并与WHE反应串联，发展了将羧酸转化为烯烃的新方法。研究发现，在氮气氛围下，无需额外添加过渡金属与溶剂，以Boc₂O作为羧酸的在线活化试剂，在催化量碱的作用下，在80^oC加热4小时，该反应即可以98%的产率生产相应的双磷化合物。随后，作者对该反应体系的底物适应性展开研究，芳香族和脂肪族羧酸都能与各类磷氢试剂进行反应，均以较高的产率得到目标产物。值得注意是，具有生物活性的1-金刚烷甲酸、硬脂酸、油酸、胡椒酸、没食子酸三甲醚均可与亚磷酸二乙酯反应，并以75%以上的产率得到相应的产物；一些常见的药物分子，如丙磺舒、布洛芬、萘普生、氟比洛芬、阿达帕林、黄酮、替米沙坦均能非常顺利地被修饰。这些结果说明该反应在药物合成中具有潜在的应用价值。

在实验过程中，作者通过质谱检测到了微量的苄基磷氧化合物，随后作者经过大量的条件筛选，最终确定了最优的脱氧磷酸化反应的条件。在原双磷酸化反应的基础上，额外添加次磷酸钠作为还原剂，利用THF与Cy为混合溶剂，苯甲酸可以与二苯基磷氧反应生成相应的脱氧磷酸化产物。此外，为进一步探究该反应的实用价值，作者还进行了衍生化实验。在脱氧磷酸化的体系中，亚磷酸酯类化合物仅能检测到微量的脱氧磷酸化产物-苯基磷化合物。令人高兴的是，乙酸银能够促进二苯基硅烷还原双磷酰化合物，以85%的产率，生成相应的苄基磷化合物。与此同时，双磷产物可以被次磷酸钠还原为苄基磷产物。随后，作者将苄基磷产物应用于与苯甲醛的WHE反应中，均以高的产率得到了相应的烯烃产物。作者还结合双磷化合物的还原反应以及随后与醛或酮的WHE反应，一锅以中等偏上的产率合成相应的烯烃化合物。这些结果表明，羧酸能够通过该反应路径很容易地转化为烯烃，在有机合成中展现出广泛的应用前景。

总的来说，陈铁桥教授团队在无金属条件下实现了羧酸的双磷酸化和脱氧磷酸化反应，选择性地生成了相应的含P-C-O-P结构的双磷化合物和苄基磷化合物。该反应能与WHE反应有效串联，为羧酸转化为烯烃提供了一种有效的方法。羧酸和P(O)H化合物的底物范围都很广，具有很高的官能团耐受性。克级规模放大实验和在复杂原料药晚期修饰的应用也说明该新反应具有很强的实用性。这项工作利用羧酸为烷基源，发展了羧酸的转化新模式，拓展了羧酸的应用范围，为相关有机磷化合物和烯烃的制备提供了有效的方法。

该研究工作得到了海南省重点研发计划（ZDYF2020168）与国家自然科学基金（21871070）的支持。

文章链接：https://pubs.rsc.org/en/Content/ArticleLanding/2023/SC/D3SC01148H