微生物群体感应信号与胞内核苷酸类第二信使信号在调控病原细菌生理功能与侵染致病过程中扮演重要角色。因此，鉴定病原细菌信号并解析其调控机制，对于阐明病原细菌致病机制并开发新型抗菌药物起到重要推动作用。近日，药学院热带生物资源教育部重点实验室宋施豪副研究员在国际知名期刊Nature子刊《Nature Communications》（中国科学院一区Top期刊，影响因子16.6）发表题为“Regulation of the physiology and virulence ofRalstonia solanacearumby the second messenger 2',3'-cyclic guanosine monophosphate”的研究论文，本研究首次报道了植物病原菌青枯菌（Ralstonia solanacearum）和人体病原菌鼠伤寒沙门氏菌（Salmonella typhimurium）中核苷酸类第二信使2',3'-cGMP的新型调控机制。这是继宋施豪副研究员于2020年报道青枯菌新型信号邻氨基苯甲酸在细菌自身和种间跨界通讯作用机制之后的又一重大发现（The ISME Journal，中科院一区TOP期刊，IF2022=11.217）。

细菌需要感知外界环境和胞内刺激或信号来调控自身的生理过程，其中核苷酸第二信使（Nucleotide Second Messenger）是细菌响应胞外信号调控自身生理活动的重要胞内信号分子，之前鉴定的核苷酸第二信使（3',5'-cNMP、3',5'-c-di-AMP、3',5'- c-di-GMP、2',3'-cGAMP、(p)ppGpp等）被证实参与调节细菌的多种重要生物学过程，包括生物膜的形成、运动性和致病因子产生等。

本研究首次在青枯菌中分离鉴定到第二信使2',3'-cGMP，并证实RSp0334蛋白GGDEF结构域催化2分子2',3'-cGMP生成1分子2',3'-c-di-GMP的全新功能，其关键基序为LLARLGGDQF，该研究结果改写了含GGDEF结构域蛋白为3',5'-c-di-GMP特定合成酶的传统认识。此外，该研究结果也首次在细菌中鉴定到2',3'-c-di-GMP信号。这一研究结果将为2',3'-c-di-GMP信号的后期研究奠定基础。

本研究同时发现2',3'-cGMP通过结合转录调控子RSp0980调控青枯菌的重要生物学表型、群体感应系统和致病毒力。并通过MST、ITC、Chip-seq和EMSA等技术，阐明了2',3'-cGMP以高亲和力与RSp0980的REC结构域结合后，阻断RSp0980与靶基因启动子DNA的相互作用，从而对青枯菌群体感应系统及相关致病因子进行调控的机制。令人鼓舞的是，本研究在鼠伤寒沙门氏菌中也发现了同样的2',3'-cGMP第二信使信号系统，表明这种第二信使信号及其调控机制可能广泛存在于病原细菌中。总之，本文对病原细菌胞内核苷酸类第二信使信号研究提供了新方向，并将促进核苷酸类第二信使信号研究领域的发展。

海南大学为本论文共同通讯单位，我院宋施豪副研究员为共同通讯作者，罗海彬教授参与了课题的讨论。研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、深圳市科学基金重点项目和中国博士后科学基金等经费支持。

全文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-43461-2