近日，海南大学环境应激与健康稳态研究团队在Nature出版集团旗下经典肿瘤学期刊Oncogene上发表题为Environmental monobutyl phthalate exposure promotes liver cancer via reprogrammed cholesterol metabolism and activation of the IRE1α-XBP1s pathway的研究论文，发现环境剂量邻苯二甲酸酯暴露通过诱导肝癌细胞胆固醇代谢重编程，进而激活未折叠蛋白响应（unfolded protein response，UPR）的关键分支IRE1α-XBP1s通路，从而促进肝癌的恶性进展。
作为主要的代谢和屏障器官，肝脏不断受到外界环境的刺激。迄今为止，已有超过15种环境和职业因素被归类为肝脏致癌物质，包括乙型和丙型肝炎病毒感染，以及黄曲霉素、亚硝酸盐等多种环境化合物。邻苯二甲酸酯是一种主要的合成增塑剂，广泛应用于玩具、洗涤剂以及个人护理产品等产品中。人体可通过胃肠道摄入、呼吸道吸入和皮肤吸收等多种途径暴露于邻苯二甲酸酯，而肝脏是该类物质积聚和代谢的主要器官。邻苯二甲酸单丁酯（monobutyl phthalate，MBP）是邻苯二甲酸酯的主要代谢物，已在肝脏、血浆、尿液、母乳等人体样本中广泛检出。已有研究表明，MBP暴露可诱发肝脏损伤。然而，这些动物或细胞研究中使用的染毒剂量往往远高于环境暴露剂量，且多属于短期急性暴露，未能有效模拟真实环境中长期低剂量的MBP暴露。另一方面，既往研究大多关注MBP的肝损伤效应，对MBP暴露在肝癌恶性进展中的作用与机制仍知之甚少。
通过将肝癌细胞HepG2和正常肝细胞L02持续暴露于环境剂量的MBP并进行传代培养，研究团队构建了一个MBP长期暴露的细胞模型。体外实验和动物实验表明，长期慢性MBP暴露显著加速了HepG2肿瘤细胞的生长，却未明显改变L02细胞的功能。RNA-seq和ATAC-seq等分析结果提示，MBP暴露首先诱导了HepG2细胞的脂质代谢重编程，随后激活了IRE1α-XBP1s通路。进一步的研究显示，MBP暴露诱导的胆固醇过度累积激活了IRE1α-XBP1s通路。CUT&Tag-seq等实验表明，转录因子XBP1s可通过转录调控其下游靶基因来促进HepG2细胞的增殖。使用IRE1α RNase抑制剂靶向抑制IRE1α-XBP1s通路可显著减缓MBP诱导的肿瘤细胞增殖。此外，使用HMG-CoA 还原酶竞争性抑制剂Lovastatin抑制HepG2细胞的胆固醇合成后，由MBP暴露引起的IRE1α-XBP1通路激活亦明显逆转，且肿瘤细胞增殖速度减缓。最后，研究团队还发现，MBP诱导的胆固醇过度累积通过促进肿瘤相关巨噬细胞的招募和M2型极化，进一步构成了免疫抑制性微环境。
综上，该研究揭示了邻苯二甲酸酯环境暴露对肝癌恶性进展的影响，阐明了以脂质代谢重编程和内质网应激为核心的损伤机制，为肝癌恶性进展提供了新的潜在环境诱因。
本研究得到了国家重点研发计划（2022YFA0807000）的资助，海南大学生命健康学院为第一完成单位。研究团队负责人盛夏教授为本文通讯作者，团队博士生张婷婷和赵法明为本文共同第一作者，团队骨干胡艳霞博士参与了研究。研究还得到了挪威奥斯陆大学金杨研究员的大力协助。
全文链接：https://www.nature.com/articles/s41388-024-03086-1。
