代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是肝脏脂质过度蓄积介导肝脏损伤的慢性肝病，其患者数量已超过乙型肝炎成为全球第一大类肝病，是非酒精性脂肪肝炎与肝纤维化的诱导因素，目前尚无理想治疗药物。发展MAFLD治疗新药物已成为全球医药界亟需克服的医学前沿难点问题。肝细胞脂质过载驱动的脂毒性（Lipotoxicity）是介导肝脏细胞损伤与凋亡的关键起始因素。抑制脂毒性可有效保护肝脏，是MAFLD潜在治疗策略。由于浓度梯度差驱动脂肪酸被动运输是肝脏摄脂肪酸蓄积的主要方式，使得肝脏脂毒性抑制剂开发与研究十分困难。
海洋天然产物是现代创新药物发现的宝贵来源。海南大学药学院黄玲教授团队基于脂毒性细胞表型从热带海洋微生物代谢物库中发现曲霉菌（Aspergillus sp. c1）次生代谢产物分子HN-001可有效抑制饱和脂肪酸棕榈酸介导的肝细胞脂质蓄积与细胞凋亡。在动物水平，HN-001可显著治疗长期高脂高胆固醇饮食诱导的小鼠脂肪肝病，具体表现为抑制肝脏脂质蓄积，减少肝损伤与纤维沉着。且HN-001在药效剂量下不影响正常小鼠肝脏功能。机制上， HN-001结合并抑制磷脂酶A2（PLA2）活性，减少毒性物质溶血磷脂酰胆碱（LPC）产生，从而阻断内质网应激IRE-1α/XBP-1s通路与凋亡相关的JNK通路，保护肝脏。该研究工作以全文形式发表在《药学学报》英文刊Acta Pharmaceutica Sinica B（中科院一区，影响因子14.5）。海南大学为第一单位，药学院黄玲教授、饶勇研究员与徐从军副教授为共同通讯作者；饶勇研究员、博士生苏睿与硕士生吴陈艳为共同第一作者。研究工作得到了国家自然科学基金，海南省自然科学基金支持。
该研究基于MAFLD重要分子事件构建“脂毒性”仿生病理细胞模型，从热带海洋天然产物库中发现具有MAFLD治疗活性的天然优势骨架分子，为我国热带海洋MAFLD创新药物开发提供新思路。团队拟进一步揭示HN-001抗慢性糖脂代谢紊乱类疾病直接作用靶点，为基于靶点的热带药用资源创新药物开发奠定基础。
热带海洋微生物Aspergillus sp. c1次生代谢产物分子HN-001抗MAFLD作用机制
全文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383523003398
